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Mecanismos Epigenéticos

Nosso organismo é composto por aproximadamente cem trilhões de células provenientes de uma única célula (célula ovo ou zigoto) e, por isso mesmo, o material genético de todas essas células é, essencialmente, o mesmo. Apesar disso, já são reconhecidos centenas de tipos celulares que formam dezenas de tecidos que constituem o corpo humano.
O pesquisador Dr. Daniel Antunes, que atualmente faz seu segundo pós-doutorado em Genética pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP/USP), explicou aos alunos do Adote um Cientista como isso é possível. Parceiro da Casa da Ciência há alguns anos, Daniel começou sua fala, na tarde do dia 17 de setembro, pelo começo. Literalmente.

 

O surgimento da vida na Terra

Estima-se que nosso planeta tenha surgido há cerca de 4,7 bilhões de anos e os primeiros indícios de vida primitiva (ou seja, células contendo material genético) são datados de 3,5 bilhões de anos atrás. As condições da Terra primitiva (altas temperaturas, descargas elétricas, alta concentração de metano, amônia, gás hidrogênio, água, etc.) propiciaram o surgimento de moléculas orgânicas complexas, como açúcares, lipídios, aminoácidos e compostos nitrogenados.
Isso favoreceu o surgimento dos primeiros seres vivos, organismos unicelulares que por quase 2 bilhões de anos foram as únicas formas de vida no planeta. Essa situação foi mudar apenas há 1,7 bilhões de anos, quando as condições ambientais favoreceram o surgimento dos primeiros organismos pluricelulares no planeta.

Todos os organismos vivos, desde as formas mais simples aos mais complexos, apresentam essencialmente informações bioquímicas que permitem o seu desenvolvimento e multiplicação. Na maioria das vezes, essas informações são armazenadas pelo Ádico Desoxiribonucleico (ADN ou DNA). Essa molécula é capaz de armazenar, transmitir informações de uma geração para outra e de sofrer mutações. Isso permite que diferentes organismos se adaptem a diferentes condições ambientais por meio da seleção natural.
Ao longo do processo evolutivo, diversos mecanismos de leitura e de processamento da informação genética surgiram e se mantiveram. O entendimento desses mecanismos levou, há algumas décadas, à elaboração do Dogma Central da Biologia, um princípio básico da biologia considerado, por muitos anos, universal.

 

O DNA é capaz de se replicar ou seja, uma molécula de DNA pode originar outra em um processo semiconservativo, o que garante a passagem da informação genética para a geração seguinte. Além disso, a molécula de DNA é transcrita em uma molécula de fita simples, o RNA mensageiro, que será, então, traduzido em uma proteína. Nesse sentido, a informação contida no DNA será expressa na proteína, que irá exercer seu papel funcional ou estrutural na célula, garantindo a manutenção dos processos vitais e desenvolvimento dos organismos. 

Essa sequência de eventos (DNA, RNA mensageiro, proteína) é o dogma central da biologia molecular. Porém estudos recentes mostram que esse caminho nem sempre ocorre. Sabe-se que alguns vírus produzem DNA a partir de moléculas de DNA e que alguns RNAs possuem funções estruturais, como o RNA ribossômico, enquanto outros RNA, como os microRNA, podem regular a expressão de determinados genes. Desta forma, existem RNAs que não são traduzidos em proteínas e exercem outras funções nas células.

 

A Epigenética

Organismos multicelulares são formados por diversos tipos de células. Daniel explicou que, no corpo humano, existem centenas de tipos celulares.
Se temos o mesmo DNA em todas as células, por que elas são diferentes?”, ele perguntou aos alunos.
“Cada tipo celular exerce uma função”.
“Isso é um fato, mas o que fez essas células se tornarem diferentes, sendo que elas surgiram de uma única célula ovo?”
“O padrão de expressão dos genes”.

 

O pesquisador contou que genes expressos (ativos) em algumas linhagens celulares podem estar inativos (não-expressos) em outras. “Mas por que alguns genes ficam ativos em umas e inativos em outras?”, ele questionou. 

No fim da década de 50, o pesquisador Conrad Waddington, biologista do desenvolvimento, propôs pela primeira vez o termo epigenética para se referir aos “eventos que conduzem ao desdobramento do programa genético para o desenvolvimento”. Ele foi o primeiro cientista a associar os genes ao desenvolvimento.
Segundo Daniel, hoje sabemos que os genes raramente existem na forma de DNA “puro”, mas sim revestidos e ligados a moléculas que os tornam mais ou menos ativos sem afetar a sequência do DNA. Esses revestimentos químicos dos genes podem ser transmitidos durante as divisões celulares, ou seja, são herdáveis.

A Ciência da Epigenética estuda como são feitas e desfeitas essas alterações químicas que regulam a expressão gênica. Existem dois tipos principais de mecanismos epigenéticos: os que modificam a molécula de DNA diretamente e os que afetam a cromatina (o complexo que a molécula de DNA forma com algumas proteínas, principalmente as histonas).


Modificações no DNA: Metilação
Em 1975, foi proposto o primeiro mecanismo epigenético, a metilação do DNA, que influencia a expressão gênica e possui um padrão herdável. Esse mecanismo explica, em partes, as mudanças nos padrões de expressão gênica e a diferenciação celular ao longo do desenvolvimento.
A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 da base nitrogenada citosina que é seguida por uma base guanina (lembre-se que as bases nitrogenadas do DNA são: citosina, guanina, adenina e timina). Após a adição do radical metil, a base nitrogenada metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita por enzimas DNA-metil-transferases (DNMTs) que podem ser de 3 tipos: DNMT3A e DNMT3B são responsáveis por fazer novas metilações; enquanto a DNMT1 cuida da manutenção da metilação.
A manutenção feita pela enzima DNMT1 é importante, uma vez que a desmetilação do DNA pode ocorrer de forma passiva, ou seja, naturalmente, ao longo das várias etapas da replicação. Se não houver a atividade da DNMT1, a citosina será desmetilada. Daniel ainda acrescentou que, além do processo passivo, a desmetilação também pode ocorrer pela atividade enzimática.

 

A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da informação contida na fita do DNA. 

Daniel explicou que, normalmente, regiões da molécula de DNA nas quais não existem genes ativos (regiões chamadas de heterocromatina) são notadamente compactadas e metiladas.

 

“Resumidamente, a metilação é quando impede que o DNA produza proteína?”, perguntou uma das alunas.
“A metilação impede a transcrição o que, consequentemente, inviabiliza a formação de proteínas”, explicou o pesquisador.
“Então o DNA não-codificante é metilado?
“Grande parte dele, sim”

 

A inativação de 85% dos genes de um dos cromossomos X nas mulheres (processo denominado de “compensação de dose”, uma vez que mulheres possuem dois cromossomos X), ocorre através da metilação e da compactação do DNA. O corpúsculo de Barr, uma região do núcleo das células das mulheres com coloração mais densa, que pode ser observada em microscópios de luz, é nada mais do que o cromossomo X inativado. Por estar condensado, esse cromossomo pode ser visto mais facilmente durante a intérfase.

“Seria possível causar uma inativação cromossômica e minimizar os efeitos da Síndrome de Down?”

Daniel explicou que a proposta da aluna é interessante, mas esclareceu que pacientes com Down possuem trissomia do cromossomo 21, e não do cromossomo X. Ele explicou que poucas trissomias nos autossomos (todos os cromossomos não-sexuais) são compatíveis com a vida. Além disso, explicou que em casos de paciente com cromossomos X a mais, há sempre a inativação desse cromossomo.

 

Modificações na cromatina
Segundo a estimativa, existem mais de 100 modificações epigenéticas que podem afetar a cromatina. O pesquisador explicou que a cromatina em eucariontes possui um aspecto de colar-de-contas, no qual cada “conta” corresponde a um nucleossomo. Os nucleossomos consistem de um octâmero de histonas envolvidos por 146 pares de bases, de forma que a fita de DNA dá quase duas voltas (1,7 voltas) no octâmero de histonas (um complexo formado por 8 proteínas, as histonas). Resíduos de aminoácidos formam as “caudas das histonas”, que são as regiões nas quais ocorrem muitas modificações epigenéticas.

Uma dessas modificações, a acetilação de histonas, consiste na adição de um radical acetil (COCH3) nos resíduos de lisina das histonas e ocorre por meio de enzimas chamadas Histona Acetil-Transferases (HATs). A acetilação das histonas resulta na descompactação da cromatina, o que permite a expressão gênica. As enzimas Histonas Desacetilases (HDACs) retiram o radical acetil, promovendo a compactação da cromatina e inibindo a transcrição.

A metilação das histonas também é possível. No caso, é feita pelas enzimas HMTs (histonas metil-transferases) e, dependendo de onde ocorre, pode tanto suprimir quanto ativar genes.
É o que Daniel explicou se tratar do código das histonas, ou seja, dependendo do resíduo de aminoácido onde ocorre a metilação, o efeito pode ser um ou outro. Por exemplo, metilação do resíduo 9 da histona 3 (H3-K9) causa desativação do gene. Por outro lado, metilação do resíduo 4 da mesma histona (H3-K4), causa ativação da expressão gênica.

 

Do genoma ao epigenoma
Se o genoma é o conjunto de genes de um organismo, o epigenoma é o conjunto de modificações químicas que ocorrem no próprio genoma e na cromatina. Esse código epigenético é quem dá instruções ao genoma de quando e onde os genes devem ser expressos.
Além disso, os padrões epigenéticos podem ser afetados por fatores ambientais, tais como alimentação, uso de drogas, exercício físico, stress, etc. Durante a gravidez, por exemplo, esses fatores podem influenciar os mecanismos epigenéticos do embrião/feto. Gêmeos monozigóticos, apesar de terem sido formados a partir de um mesmo zigoto e de possuírem o mesmo material genético, acumulam diferenças conforme envelhecem, uma vez que o ambiente influencia no fenótipo, de tal forma que os padrões epigenéticos de dois irmãos monozigóticos não serão idênticos.
Daniel explicou também que as alterações epigenéticas podem afetar as alterações genéticas e vice-e-versa. A compactação da cromatina, por exemplo, evita a quebra de trechos do DNA; por outro lado, a desmetilação de determinadas regiões do DNA, pode facilitar a ocorrência dessas quebras, o que pode trazer resultados diversos ao organismo. Além disso, mutações em genes envolvidos na formação de enzimas como as DNMT afetam os padrões epigenéticos, impedindo, no caso, a metilação do DNA.

O próprio microambiente celular podem afetar os padrões epigenéticos normais. Isso pode contribuir para o surgimento de neoplasias, levando à formação de tumores. Diversos genes em nosso genoma estão associados com a supressão de tumores, participando da regulação da divisão celular e de outros processos vitais para a célula. A mutação de um gene supressor tumoral pode propiciar o surgimento de câncer; da mesma forma, a metilação de um desses genes teria o mesmo efeito. “A vantagem é que alterações epigenéticas são reversíveis”, explicou o pesquisador, que contou que drogas epigenéticas já estão em fase de testes e que ele mesmo, em seu pós-doutorado, estuda os efeitos de uma delas.

 

Marcas epigenéticas também podem indicar como será a resposta de pacientes a determinados quimioterápicos. O glioblastoma, por exemplo, um dos cânceres mais agressivos, afeta as células da glia no sistema nervoso central. Pacientes com essa doença apresentam o gene MGMT metilado. Esse gene está envolvido com a remoção de agentes alquilantes do DNA, que favorecem a quebra dessa molécula. Assim, pacientes com glioblastoma com o gene MGMT inativado por metilação, respondem melhor ao tratamento com temozolomida (TMZ), um agente alquilante.

 

A epigenética seria o futuro?
Daniel Antunes explicou, ao fim de sua palestra, que desvendar o código epigenético ajudaria a compreendermos melhor diversos processos, como a diferenciação celular, o envelhecimento, as células-tronco, os mecanismos de herança, além de doenças complexas, como diabetes, obesidade, câncer, doenças respiratórias, cardíacas e psiquiátricas.
A Epigenética, nesse sentido, é um ramo da ciência que tende a crescer muito no futuro, nos ajudando a compreender tanto o presente, quanto o passado dos seres vivos.

 

 


Espaço dos alunos

A partir da análise das filipetas do encontro, a equipe da Casa da Ciência produziu este infográfico destacando as principais dúvidas manifestadas pelos alunos e os principais conceitos apontados após o encontro. A finalidade deste instrumento é a avaliação dos momentos de aprendizagem do aluno e também da sua dúvida.


Texto

Autoria: Vinicius Anelli

Edição: Dr. Daniel Antunes

Revisão: Fernando Trigo e Profa. Dra. Marisa Barbieri

 

Video

Edição: Roberto Sanchez

Revisão: Daniel Antunes

 

Espaço dos alunos

Análise de filipetas: Luciana Silva

Infográfico: Vinicius Anelli

 

Diagramação

Vinicius Anelli

 

Saiba mais sobre a proposta em http://goo.gl/brHCph

 

 

 

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